Was sind Leukodystrophien?
DIE ERKRANKUNG
Leukodystrophien sind Erbkrankheiten, die die Myelinentwicklung im zentralen Nervensystem betreffen, d.h. die Myelinschicht baut sich bei Menschen mit Leukodystrophien entweder nicht richtig auf oder geht nach und nach verloren.
Das Myelin ist eine isolierende Hülle aus Cholesterin und anderen Fetten sowie Proteinen, die sich in vielen Schichten um die Nervenfasern windet, ähnlich einer Kunststoffisolation bei einem elektrischen Kabel. Ohne diese Umhüllungen werden die Signale in den Axonen, den „Leitungen“ zwischen Nervenzellen und ihren Zielorganen, nicht oder nur schlecht weitergeleitet; es entstehen Störungen bei Bewegungen und Sinneswahrnehmungen.
Die Ursache von Leukodystrophien liegt in der Myelin-Entwicklung des zentralen Nervensystems. Die Myelin Entwicklung beginnt während des fötalen Lebens und setzt sich bis ins Erwachsenenalter fort. Das Ausmaß und die Geschwindigkeit der Myelinisierung hängen unter anderem davon ab wie aktiv die Neuronen sind, denn Nervenaktivität stimuliert die Entstehung von Myelin.
Im Zentrum der Myelinbildung steht vor allem ein Zelltyp, die Oligodendrozyten. Zusätzlich zum Aufbau der Myelinschicht versorgen diese Zellen und andere sogenannte Glia-Zellen unsere Nervenzellen mit Energie oder übernehmen verschiedenste Prozesse, die nötig sind, damit Nervenzellen arbeiten können.
Der Prozess der Myelin Entwicklung ist außerordentlich komplex, erfordert sowohl Neuronen und Glia-Zellen. Gleichzeitig müssen große Mengen an Lipiden und Proteinen gebildet und transportiert werden. So verwundert es nicht, dass die fehlerhafte Myelinisierung verschiedenste Ursachen haben kann. Zum einen können Gene betroffen sein, welche Komponenten der Myelinschicht herstellen. Fehlen diese, ist die Myelinbildung gestört. Aber auch Defekte in Genen, die nicht direkt mit Myelin in Zusammenhang stehen, können Ursache für Leukodystrophien sein. Kleine Unstimmigkeiten in Zellen haben bei diesem Prozess bereits schwerwiegende Konsequenzen.
Bisher sind mindestens 137 Gene bekannt, die, wenn sie fehlerhaft sind, Leukodystrophien auslösen können. Diese Zahl wird noch weiter steigen, denn längst sind nicht alle Leukodystrophien untersucht und eine große Zahl von Patienten kennt die jeweils zu Grunde liegende genetische Ursache nicht.
Bei einer so großen Zahl betroffener Gene stellt sich die Frage nach der Häufigkeit von Leukodystrophien. Tatsächlich sind die einzelnen Erkrankungen, die als Leukodystrophie eingestuft werden, sehr selten. In ihrer Summe kommen Leukodystrophien jedoch durchaus häufig vor. Die aktuellste Schätzung geht von 1 in 7663 Lebendgeburten aus. Genaue Schätzungen sind aber schwierig. Die Hälfte aller Patienten hat wahrscheinlich nie eine Diagnose bekommen. In Asien oder Afrika gibt es praktisch keine großen Studien und in den westlichen Ländern schwanken Zahlen von Studie zu Studie.
Neben den eigentlichen Leukodystrophien, die auf einen Gendefekt zurückzuführen sind, findet man auch sehr ähnliche Krankheiten, die auf spätere, nicht erbliche Ereignisse wie z.B. Infektionen oder Traumata zurückzuführen sind. Obwohl weithin anerkannt ist, dass z.B. entzündliche demyelinisierende Erkrankungen wie Multiple Sklerose (MS) oder Neuromyelitis optica eine andere diagnostische Kategorie als demyelinisierende Leukodystrophien bilden, findet man immer mehr Gemeinsamkeiten in der Krankheitsentstehung zwischen vererbten Leukodystrophien und nicht erblichen Erkrankungen.
Ebenfalls sehr ähnlich, wenn auch genau genommen eine andere Gruppe von Erkrankungen, sind erbliche Leukoenzephalopathien. Bei diesen Erkrankungen sind oft neben der Weißen Hirnsubstanz auch andere Gehirnregionen betroffen.
Die eigentlichen Leukodystrophien werden gelegentlich noch in weiteren Unterkategorien zusammengefasst, wie z.B. Lysosomale Speicherkrankheiten, Peroxisomale Leukodystrophien, u.a. Eine andere Art der Einteilung wäre die Unterscheidung von drei Kategorien:
- Hypomyelinisierung, in welchen keine oder verminderte Myelin Produktion stattfindet,
- Dysmyelinisierung, bei der man eine abnormale Myelin Entwicklung vorfindet
- Demyelinisierung mit Verlust und / oder Zerstörung von zuvor gebildetem Myelin.
Aufgrund der vielen verschiedenen Einzelerkrankungen ist es schwierig, ein allgemein gültiges Symptombild anzugeben. Genauso ist auch der Zeitpunkt des Krankheitsbeginns variabel, denn Leukodystrophien können von frühester Kindheit bzw. unmittelbar mit der Geburt bis hin zum Erwachsenenalter auftreten. Die ersten Anzeichen werden oft nur nebenbei bemerkt. Bei Säuglingen oder Kindern ist die Krankheit oft schwer zu erkennen, da sich der Patient anfangs meist ganz normal entwickelt. Oft wird zunächst eine Veränderung bei Bewegungsabläufen wie beim Gehen entdeckt. Spätere Symptome können Schluckstörungen, Taubheit, Blindheit sein.
Welche Symptome überhaupt auftreten und wie der zeitliche Verlauf ist, kann jedoch nicht vorhergesagt werden. Einige Leukodystrophien treten erst im Jugendlichen- oder Erwachsenenalter auf und äußern sich anfangs meist durch Gang- und Gefühlsstörungen, Zittern (Tremor), Blasenstörungen und unkoordinierten Bewegungen (Ataxie).
Besonders bei Kindern ist die Lebenserwartung meist sehr begrenzt. Desto wichtiger ist eine frühzeitige Diagnose, um ggf. doch noch Therapien wahrnehmen zu können, sofern für die jeweilige Leukodystrophie eine Möglichkeit hierzu besteht.
Die Diagnose von Leukodystophien ist schwierig. Es gibt nur wenige zuverlässige klinische Indikatoren, da die Symptome unspezifisch sein können und das Alter des Einsetzens variiert.
Nach einer neurologischen Untersuchung ist die Magnet-Resonanz-Tomographie (MRT) das wichtigste Instrument um Leukodystrophien zu erkennen. Auf MRT-Bildern sind Schäden der weißen Gehirnsubstanz meist gut zu sehen. Das Muster der Schäden gibt Hinweise auf eine wahrscheinlich zugrunde liegende Form von Leukodystrophie.
Untersuchungen wie die Messung der Nervenleitgeschwindigkeit liefern weitere Informationen. Entscheidend für die immer anzustrebende endgültige Diagnose einer speziellen Leukodystrophieform sind unterschiedlich aufwendige biochemische Untersuchungen, meist in Blut und Urin, sowie molekulargenetische Tests / Gentests (Untersuchung von Genen im Material einer Blutprobe). Häufig ist hierbei die Zusammenarbeit mit einem Leukodystrophie Zentrum sinnvoll.
Immer zugänglicher werden moderne Sequenziermethoden (Whole-Genome-Sequencing) mit dem eine große Zahl von Leukodystrophien auf einmal analysiert werden können. Einige Labore bieten dies bereits als Service an und die damit verbundenen Kosten sind meist deutlich geringer als eine längere Diagnose-Odyssee in der schrittweise Erkrankung für Erkrankung geprüft wird. Doch auch moderne Sequenziermethoden setzen voraus, dass die Erkrankung und der entsprechende Gendefekt bekannt sind. Dazu stellen Erkrankungen, bei denen Gene fehlen oder verdoppelt sind (wie Pelizaeus-Merzbacher oder VWMD) eine technische Herausforderung dar. So wird in Zukunft die MRT Diagnostik in Kombination mit Whole-Genome-Sequencing sicher der effektivste Weg sein, um im Verdachtsfall Leukodystrophien zu diagnostizieren.
Die frühste Form der Diagnose ist das Neugeborenen-Screening, das in mehreren US- Staaten eingeführt wurde. Da die Behandlung einer Leukodystrophie vor allem eine Chance hat bevor es zu einer nachhaltigen Schädigung des Nervensystems kommt bietet das Neugeborenen-Screening zumindest eine Grundlage für eine erfolgreiche Behandlung. Sicher sollte man gut beobachten, ob dieses Vorgehen zu einer Verbesserung für Leukodystrophie Patienten führt, um im positiven Fall eine entsprechende Diskussion in Europa anstoßen zu können.
Was tun bei der Diagnose einer Leukodystrophie?
Nach einer Diagnose ist es wichtig, spezialisierte Ärzte hinzuziehen. Zum einen kann eine noch unklare Leukodystrophie so durch weitere Untersuchungen einer bekannten Leukodystrophieform zugeordnet werden, was möglicherweise Behandlungsmöglichkeiten eröffnet. Ebenso wichtig ist gerade bei derart seltenen Krankheiten der Austausch mit anderen Betroffenen.
In all diesen Punkten will die ELA Deutschland e.V. als Selbsthilfeverein behilflich sein.
Im Moment sind Behandlungsmöglichkeiten für Leukodystrophien enttäuschend spärlich gesät. Im Wesentlichen ist die einzige kurative Behandlungsoption eine Knochenmarktransplantation (BMT) / hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT), die bisher aber nur für wenige Leukodystrophien wie z.B. X-chromosomale Adrenoleukodystrophie, Metachromatische Leukodystrophie und Krabbe-Krankheit erprobt ist.
Transplantationen sind in der Regel nur sinnvoll, wenn die Krankheit noch nicht zu weit fortgeschritten ist. Die Prozedur birgt jedoch Risiken. Zum einen dauert es einige Zeit bis die Wirkung der Zellen einsetzt, zum anderen scheint es, als kann bei einzelnen Patienten der Transplantationsprozess selbst den Krankheitsverlauf beschleunigen. Dazu sind Knochenmarktransplantationen nicht immer erfolgreich und das Mortalitätsrisiko ist erheblich.
Enzymersatztherapie (ERT) ist eine Option für einige der lysosomalen Erkrankungen (Gaucher-Krankheit, Fabry-Krankheit, Mucopolysaccharidose Typ I, II und VI; und Morbus Pompe) und für einige andere Erkrankungen hat die Enzymersatztherapie Wirksamkeit im Tier-Model gezeigt. Diese versprechen zumindest einen abgeschwächten Verlauf der Erkrankung. In diesem Fall werden Enzyme, die in den entsprechenden Nervenzellen nicht ausreichend oder fehlerhaft gebildet werden, dem Patienten künstlich zugeführt.
Eine weitere Möglichkeit sind gezielte Diäten oder die Verwendung von Lorenzo`s Öl, eine Behandlung, die das Fortschreiten der X-chromosomalen Adrenoleukodystrophie in seiner zerebralen Form aufhalten soll. Die Wirkung des Öls ist allerdings umstritten.
Auch wenn die Behandlungsmöglichkeiten für Leukodystrophien begrenzt sind gibt es gute Möglichkeiten, die Versorgung von Patienten zu verbessern. Zusammen mit Arzt und Familien sollte besprochen werden, welche Behandlung und welche Versorgung für die Patienten am wichtigsten und hilfreichsten ist, denn allein die systematische Behandlung von Symptomen kann zu einer deutlichen Steigerung der Lebensqualität beitragen.Nicht selten leiden Patienten vor allem an sekundären Erkrankungen, die nur indirekt durch Leukodystrophien verursacht werden. Diese gilt es zu vermeiden. Auch hier kann der Austausch mit anderen Betroffenen helfen.
Wie erwähnt hängt die Myelinisierung auch von der Stimulation der Nervenzellen ab. Förderung der Entwicklung ist daher einer der wichtigsten Hebel, die zur Verfügung stehen. Kinder sollten so breite und umfassende Reize, Input und Training erfahren wie möglich. Ebenso wichtig ist auch, so lange wie möglich Sport zu betreiben und den Körper zu trainieren, um eine Verzögerung des Krankheitsverlaufes zu erzielen.
Es ist spannend zu beobachten, wie schnell sich Forschung in vielen Bereichen weiterentwickelt. Sei es die Molekularbiologie, die es ermöglicht, ein menschlichesGenom in wenigen Tagen zu sequenzieren, neuartige MRT Verfahren, die Myelinveränderungen genauer und quantitativer erfassen, Fortschritte in der Stammzellforschung und völlig neuartige Methoden mit denen gegebenenfalls einzelne Fehler im Genom eines Patienten repariert werden können. Dennoch gilt es viele Hürden zu überwinden.
So findet die Entwicklung von Medikamenten spezifisch für Leukodystrophien in nur sehr begrenztem Umfang statt. Wie andere seltene Krankheiten ist die Anzahl der Patienten zu klein um eine kostenintensive Neuentwicklung durch Pharmafirmen zu finanzieren. Eine Möglichkeit dies zu umgehen ist die Wiederverwendung / Andersverwendung bereits zugelassener Medikamente. In Einzelfällen könnte dies eine Möglichkeit bieten, Medikamente trotz einer kleinen Patientenzahl bereitzustellen. So bleibt zu hoffen, dass Medikamente, die für neurodegenerative Erkrankungen wie MS, Alzheimer oder Parkinson entwickelt werden, eine Lösung für einzelne Leukodystrophien bieten. Bisher waren diese Ansätze allerdings noch nicht erfolgreich.
Des Weiteren können die meisten der existierenden Medikamente das zentrale Nervensystem nicht erreichen, da dieses durch die Bluthirnschranke abgeriegelt ist.
Auch Ansätze zur Gentherapie, bei der der Gendefekt selbst adressiert werden soll, scheitern noch vor allem an dieser Barriere. So funktioniert das Einschleusen einer fehlerfreien Kopie des betroffenen Gens in Oligodendrozyten z.B. durch Viruspartikel bisher nicht ausreichend effizient. Dennoch laufen erste vielversprechende Studien, die den Weg der Gentherapie gehen und immer neue „Gen-Shuttles“ lassen hoffen.
Ein anderes Problem ist die späte Erkennung der Krankheiten, denn zu einer Diagnose kommt es meist erst, wenn Symptome zum Vorschein treten und der Zerfall des Nervensystems meist weit vorangeschritten ist. Es bleibt zu hoffen, dass eine verbesserte MRT Diagnostik und moderne Sequenzierverfahren Abhilfe schaffen.
Immer mehr rückt auch die Verwendung von Stammzellen oder von modifizierten induzierten pluripotenten Stammzellen in den Fokus der Forschung. So wurde auch für die Behandlung vom Pelizaeus-Merzbacher Syndrom (PMD) die Verwendung von Stammzellen getestet, die sich zu Oligodendrozyten entwickeln sollen. Zwar hat diese zu einer sichtbaren Verbesserung der Myelinisierung im MRT-Bild geführt, eine deutliche Verbesserung des Zustandes der an der Studie beteiligten Jungen blieb jedoch aus. Eine Weiterentwicklung dieser Technologie ist entsprechend nötig. Bisher ist also trotz des großen Potentials, welches Stammzellen haben, die praktische Anwendung noch nicht greifbar.
Bei aller Bewegung in Forschung und Entwicklung ist es schwierig auf dem Laufenden zu bleiben. Umso wichtiger ist der Austausch mit verschiedenen Spezialisten auf diesem Gebiet z.B. beim ELA Familientreffen. Einen Überblick zu abgeschlossenen, laufenden und geplanten Studien finden sie hier.
Immer neue Methoden z.B. zur Diagnostik aber auch zur Behandlung neurologischer Erkrankungen machen Hoffnung auf neue Therapien, um einer Leukodystrophie zu begegnen. Dies wird auch deutlich durch die Vielfalt an Behandlungsansätzen, mit denen man aktuell und zukünftig diesen Erkrankungen begegnen will. Gleichzeitig besteht die Gefahr, dass viele Entwicklungen an Leukodystrophie Patienten vorbeiziehen. Das Forschungsfeld ist komplex und zu leicht verschwinden einzelne Erkrankungen in scheinbarer Bedeutungslosigkeit auf Grund der jeweils kleinen Zahl an Patienten. Was es braucht ist ein Blick auf die Gesamtheit verschiedener Leukodystrophien, um Forschung voran zu bringen und Patienten zusammenzuführen.
Als Europäischer Leukodystrophie Verein möchten wir dies unterstützen, wo wir es können und versuchen Forschung und Patienten zusammenzubringen.
- Case definition and classification of leukodystrophies and leukoencephalopathies (2015)
Vanderver, Adeline; Prust, Morgan; Tonduti, Davide; et al.Group Author(s): GLIA Consortium MOLECULAR GENETICS AND METABOLISM 114 (4) 494-500 - The Leukodystrophies (2014)
By: Gordon, Hannah B.; Letsou, Anthea; Bonkowsky, Joshua L. SEMINARS IN NEUROLOGY 34 (3) 312-320 - A clinical approach to the diagnosis of patients with leukodystrophies and genetic leukoencephelopathies (2015)
Parikh, Sumit; Bernard, Genevieve; Leventer, Richard J.; et al. Group Author(s): GLIA Consortium MOLECULAR GENETICS AND METABOLISM 114 (4) 501-515 - Childhood leukodystrophies: a clinical perspective (2011)
Kohlschütter, Alfried and Eichler, Florian EXPERT REV. NEUROTHER. 11(10) 1485–1496