Beim ELA-Treffen andere Familien kennenzulernen und zu erfahren, dass man den schweren Weg nicht alleine geht, hat mir sehr geholfen mit der Diagnose meiner Tochter umzugehen. Die Möglichkeit für einen Austausch ist sehr wichtig und man fühlt sich endlich verstanden. Danke ELA!

Michael Scholz


Metachromatische Leukodystrophie (MLD)

(wird aktuell überarbeitet im Februar 2022)

Dr. Christiane Kehrer, PD Dr. Samuel Gröschel (Universitätskinderklinik Tübingen), Michael Scholz (ELA) 

Was bedeutet „Metachromatische Leukodystrophie“?

Die metachromatische Leukodystrophie (MLD) ist eine seltene genetisch bedingte Stoffwechselerkrankung mit neurodegenerativem, also „Hirn-abbauendem“ Charakter. Etwa eines von 100.000 neugeborenen Kindern erkrankt im Laufe seines Lebens an einer MLD. Die metachromatischen Leukodystrophie ist nur eine von mehreren Leukodystrophien mit bekanntem Gen- und Enzymdefekt.

Wie kommt es zur neurologischen Schädigung bei der MLD?

Aufgrund eines Gendefektes (pathogene Varianten) im ARSA-Gen kann das Enzym Arylsulfatase A (ARSA) nicht oder nicht funktionell ausreichend gebildet werden. Dies führt zu einem Enzymmangel („ARSA-Defizienz“). Ist die ARSA vermindert oder fehlt, können Sulfatide nicht mehr ausreichend gespalten werden und lagern sich in verschiedenen Geweben ab. Im Gehirn führt die Sulfatidspeicherung zum Abbau der weißen (und auch grauen) Hirnsubstanz („Demyelinisierung“). Geht das Myelin zugrunde, kommt es zur Zerstörung des Nervengewebes und der Nervenleitung, und zwar sowohl im Gehirn selbst (zentrales Nervensystem), als auch in den Nerven, die Arme und Beine versorgen (peripheres Nervensystem).

(In sehr seltenen Fällen resultiert eine MLD auch aufgrund pathogener Varianten im PSAP-Gen, was zum Fehlen des Enzym-Aktivators Saposin B führt („Aktivatormangel“). Beim „multiplen Sulfatase-Mangel“ (MSD) kommt es zur ARSA-Defizienz zusammen mit niedrigen Enzymwerten auch verschiedener anderer Sulfatasen im Rahmen eines Gendefektes im SUMF1-Gen. Das klinische Bild weist außer der MLD auch Symptome aufgrund des Fehlens weiterer Sulfatasen auf, wie zum Beispiel Skelettfehlbildungen, Verhornungsstörungen der Haut, etc.)

Welche Bedeutung hat die Genetik bei der MLD?

Die MLD unterliegt einem autosomal rezessiven Erbgang. Das bedeutet, dass es zur Erkrankung kommt, wenn sowohl auf dem Gen des väterlich vererbten Chromosoms als auch auf dem Gen des mütterlich vererbten Chromosoms jeweils eine krankheitsverursachende Veränderung („pathogene Variante“ oder „Mutation“) vorliegt. Ist nur ein Gen betroffen („Heterozygotenstatus“), wird das entsprechende Individuum selbst nicht krank, da ein intaktes ARSA-Gen ausreicht, um ARSA in ausreichender Menge zu bilden. In diesem Falle kann das gesunde Individuum aber das defekte Gen an seine Nachkommen weitergeben und ist somit „Überträger“.

Betroffenen Familien sollte eine humangenetische Beratung angeboten werden. In einer Schwangerschaft ist eine vorgeburtliche („pränatale“) Diagnostik möglich. Betroffenen Familien kann des Weiteren eine „Präimplantationsdiagnostik“ (PID) oder „Polkörperdiagnostik“ im Rahmen einer künstlichen Befruchtung angeboten werden.

Weltweit sind ca. 200 verschiedene pathogene Varianten (Mutationen) im ARSA-Gen bekannt. Trägt ein Individuum dieselbe pathogene Variante zweifach, spricht man von einem „homozygoten“ Zustand, trägt es zwei unterschiedliche pathogene Varianten, spricht man von einem „compound heterozygoten“ Zustand. Die Art der pathogenen Variante im ARSA-Gen ist bedeutsam, weil sie die Schwere des Enzymdefekts und somit die verbleibende „Rest-Aktivität“ der ARSA festlegt, was eine unmittelbare Auswirkung auf den Erkrankungsbeginn und den weiteren Erkrankungsverlauf hat.

„Für uns ist ELA wichtig, denn zusammen sind wir einfach stärker!“

Klaus Peter

Welche Formen der Erkrankung gibt es und wie verläuft die Erkrankung?

Für die metachromatische Leukodystrophie sind je nach Erkrankungsbeginn unterschiedliche Formen definiert.

Von einer spätinfantilen Verlaufsform der MLD spricht man bei einem Erkrankungsbeginn („Onset“) vor dem Alter von 2,5 Jahren (30 Monate). Diese Form der Erkrankung manifestiert sich in der Regel durch einen Stillstand („Stagnation“) der motorischen Entwicklung nach zunächst unauffälliger Gesamtentwicklung. Es kommt zu Auffälligkeiten im Bewegungsmuster oder Gangstörungen. Neurologisch besteht eine muskuläre Schwäche und eine schmerzhaft einschießende Spastik (zentrale Nervenschädigung) als auch Berührungsempfindlichkeit und Schmerzen der Beine aufgrund einer Neuropathie (periphere Nervenschädigung), sowie Störungen der Magen/Darm- und Blasenfunktion (vegetative Nervenschädigung). Ein frühes neurologisches Symptom kann Schielen („Strabismus“) sein. Bei Kindern mit der spätinfantilen Form der MLD kommt es innerhalb kurzer Zeit (einige Monate bis wenige Jahre) zum Verlust der Willkürmotorik (Gehen, Stehen, Krabbeln, Sitzen, Drehen, Kopfkontrolle, Greifen) und der Sprache. Das Sprachverständnis, die geistige Entwicklung und das Interesse am Umfeld sind noch länger erhalten, aber auch hier kommt es im weiteren Krankheitsverlauf Verlauf zum Abbau. Neurologisch kommt es im Verlauf rasch zu einem Verlust der Kau- und Schluckfähigkeit, sodass bald nach Erkrankungsbeginn eine künstliche Ernährung notwendig wird (PEG). Im weiteren Verlauf der Erkrankung kommt es zur Erblindung, Hörverlust, Epilepsien und zu schweren Gelenkkontrakturen. Es ist bemerkenswert, dass sich die Abbauphase und die neurologischen Symptome bei der spätinfantilen MLD zwischen verschiedenen Individuen nur wenig unterscheidet („homogener Verlauf“). Typisch sind auch Sludge in der Gallenblase und im Verlauf Gallenblasenpolypen und -entzündungen. Das Spätbild ist gekennzeichnet durch eine „vegetative Dysregulation“ mit Änderung der Herzfrequenz und Temperaturinstabilität, wenn auch der Hirnstamm betroffen ist. Durchschnittlich versterben die Kinder im Alter von ca. 4 bis 10 Jahren, wobei diese Angaben statistisch sind und einzelne Individuen auch deutlich älter werden können (z.B. in Abhängigkeit intensivmedizinischer Maßnahmen). In aller Regel jedoch erreichen Patienten mit spätinfantiler MLD nicht das Erwachsenenalter.

Von einer juvenilen Verlaufsform der MLD spricht man bei einem Erkrankungsbeginn zwischen dem Alter von 2,5 Jahren und 16 Jahren. Hierbei wird die früh-juvenile Form mit einem Erkrankungsbeginn vor dem Alter von 6 Jahren und eine spät-juvenile Form mit einem Erkrankungsbeginn nach dem Alter von 6 Jahren unterschieden. Der Verlauf der früh-juvenilen Form ähnelt dem der spätinfantilen Form (s.o.), ist aber etwas variabler und verläuft über einen längeren Zeitraum. Aber auch bei dieser Form prägen motorische Symptome meist den Beginn der Erkrankung. Bei einem Erkrankungsbeginn jenseits des Alters von 6 Jahren beginnt die Erkrankung eher mit kognitiven Symptomen wie Merkschwäche, Konzentrationsstörung, Verhaltensauffälligkeiten oder Schulproblemen. Motorische Probleme wie Koordinationsstörung bestehen parallel oder kommen im Laufe hinzu. Neurologische Störungen wie bei der spätinfantilen Verlaufsform beschrieben (z.B. Spastik) zeigen sich seltener oder erst später, allerdings sind Epilepsien häufig. Der Krankheitsverlauf der spät-juvenilen MLD verläuft über einen längeren Zeitraum (Jahre bis Jahrzehnte), wobei hier der Verlust geistiger Fähigkeiten im Vordergrund steht und eine Gehfähigkeit lange erhalten bleiben kann. Die Patienten versterben in der Regel erst nach Ablauf mehrere Jahrzehnte.

Die adulte MLD ist definiert über einen Erkrankungsbeginn ab dem Alter von 16 Jahren. Sie kann während des ganzen Lebens auftreten, bis hin zu einer Krankheitsmanifestation im höheren Lebensalter. Sie ist gekennzeichnet durch einen Beginn mit kognitiven Symptomen wie bei der spät-juvenilen MLD oder durch psychiatrische Symptome mit Depression, Schizophrenie und Persönlichkeitsstörung (Wesensveränderung). Auch bei dieser Form gehören schwere motorische Einbußen und schwere neurologische Störungen wie z.B. Spastik und Schluckstörung in der Regel zum Spätbild der Erkrankung und treten meist erst nach Jahren bis Jahrzehnten auf. Die Lebenserwartung beträgt mehrere Jahrzehnte und ist zum Teil nur leicht vermindert.

Innerhalb einer Familie treten bei Geschwistern dieselben MLD Formen auf, entsprechend den familiären genetischen Varianten, bei gewisser individueller Variabilität.

ELA Leben mit Leukodystrophie

In unseren neuen Videoreihe wollen wir euch Menschen vorstellen, die mit Leukodystrophien leben und ihre ganz persönlichen Schicksal vorstellen. Der Film soll zeigen was es heißt, von der Erkrankung betroffen zu sein und gleichzeitig ein positives Beispiel geben.

Wie wird eine MLD diagnostiziert?

Die Diagnose wird laborchemisch (enzymatisch) und genetisch gestellt, unterstützt durch kernspintomographische (MRT) und neurophysiologische (Nervenleitgeschwindigkeit), sowie klinische Befunde. Im MRT sieht man Marklagerveränderungen mit Demyelinisierung, ein typisches „Tigerfellmuster“ und eine sehr frühe Betroffenheit des Hirnbalkens. Zu Beginn der Erkrankung kann bei der spät-infantilen Form allerdings das MRT noch normal sein. Laborchemisch wegweisend ist eine ARSA-Defizienz in Blut- oder Hautzellen, sowie der Nachweis von Sulfatiden im Urin aus einer 24-h-Sammelurinprobe. Die genetische Diagnosestellung erfolgt über den Nachweis zweier bi-allelischer (von jeweils jedem Elternteil stammender) pathogener Varianten im ARSA-Gen.

Die Leitfähigkeit der peripheren Nerven kann herabgesetzt sein und die Nerven können nervensonographisch verdickt sein, was aber nur hinweisende und unspezifische Befunde sind. Eine Erhöhung von Eiweiß im Liquor ist ebenfalls sehr unspezifisch.

Welche Behandlungsmöglichkeiten der MLD  gibt es?

Es gibt aktuell nur für sehr wenige Kinder mit MLD eine Behandlungsmöglichkeit. Denn leider ist oft bereits zum Zeitpunkt der Diagnosestellung die Erkrankung im Hinblick auf einen kurativen Therapieansatz bereits zu weit fortgeschritten. Die (zum Teil experimentellen) therapeutischen Optionen, den Erkrankungsfortschritt abzumildern oder zu stoppen, sind dann nicht mehr wirksam.

Bei Patienten mit spätmanifester MLD (juvenile oder adulte Verlaufsform) kann eine hämatopoetische Stammzelltransplantation („HSCT“) den Erkrankungsverlauf abmildern oder stoppen, wenn die Behandlung vor Ausbruch der Symptome oder in einem früh-symptomatischen Stadium der Erkrankung durchgeführt wird. Bei der HSCT werden dem Patienten gesunde Stammzellen (ggf. aus eigenem Nabelschnurblut) oder die eines Spenders (Geschwisterkind oder Fremdspender) infundiert. Zuvor muss das Immunsystem des Empfängers (Patient) durch eine Chemotherapie herunterreguliert werden, um eine Abstoßungsreaktion zu verhindern. Die Stammzellen können die Blut-Hirn-Schranke überwinden und differenzieren sich zu Hirnstützzellen („Mikroglia“) aus, die selber ARSA produzieren können. Auf diese Weise kommt es allmählich zu einer eigenen Enzymausstattung („innerer Enzymersatz“). Zudem spielen Makrophagen-Prozesse eine Rolle, die den Sulfatid-Abbau unterstützen. Allerdings ist der Hirnstoffwechsel langsam und bis ein Effekt der HSCT eintritt, vergehen meist bis zu zwei Jahre, während derer die MLD weiter voranschreitet. Bei Individuen, die kurz vor einer Abbauphase stehen, kann die Durchführung einer HSCT der Verschlechterung sogar Vorschub leisten und den Erkrankungsverlauf beschleunigen. Auch können bei einer HSCT Komplikationen auftreten, bis hin zum Risiko, daran zu versterben. Daher ist eine strenge Indikationsstellung wichtig, um nur geeignete Patienten mit einem erwartbaren Benefit einer HSCT zuzuführen (Hierfür gibt es festgelegte klinische und kernspintomografische Kriterien). Es besteht weltweit Konsens darüber, dass Kinder mit spätinfantiler MLD nicht von einer HSCT profitieren, selbst wenn diese im Säuglingsalter durchgeführt wird.

In Studien wird seit längerem an einer Enzymersatz Therapie mit künstlich hergestellter ARSA geforscht (analog etwa zur Insulinbehandlung bei Diabetes mellitus). Künstlich hergestellte ARSA über die Vene verabreicht war nicht erf